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Au premier coup d’œil, le révérend Jesse Custer n'a rien de spécial. Après tout il n'est qu'un homme d'église d'une petite ville, perdant peu à peu ses fidèles et laissant s'éteindre sa foi. Mais il va bientôt avoir la preuve que Dieu existe bel et bien. Et qu'« IL » est un sacré fils de… Avec sa petite-amie Tulip et un vampire nommé Cassidy, le voilà parti sur les routes américaines pour le trouver…